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领高舆情监测:我国保肝药究竟为何受欢迎?

2019年07月31日 来源:领高舆情-中国新闻周刊 作者:中国新闻周刊 点击阅读:
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摘要:据领高舆情监测,我国不少患者每年都会吃不少的护肝、保肝药,其中的疗效以及成分如何,相比之下,服用此药物功能有何不同,受益有多大都是需要弄清楚的。

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从2018年2月开始,林云在哈尔滨胸科医院治疗肺结核。她的基本治疗方案与大多数结核病患者无异,就是世卫组织(WHO)推荐的四种一线抗结核药联合治疗方案。

一年来,她每天按先后顺序总共要吃下41颗药。由于大量服药,出现了胃疼、关节痛、精神消沉、腹泻等一系列副作用。在这个令人眼花缭乱的服药方案中,有两种在WHO指南中从未出现的药物:用于保肝的水飞蓟宾胶囊与护肾的中成药至灵胶囊。每天,她需要分别吃6颗水飞蓟宾和9颗至灵胶囊。

“因为肺结核患者吃的抗菌药物会造成药物性肝损害啊!”首都医科大学附属北京胸科医院的一位结核病医生在解释为什么要给患者服用保肝药时说,“服用保肝药,一是预防肝损害,二是在肝损伤真正发生时,用保肝药来治疗。”

医生的这种说法传递到病人群体中,令保肝药深入人心。“保肝药必须吃啊,因为抗结核药物是伤肝的,不吃可能会影响治疗。”在该医院的一间病房,一位结核病患者语气肯定地说。

抗结核病治疗的“标配”

肝脏是大多数药物代谢转化的器官,因而容易造成药物性肝损伤。在一线抗结核药物中,异烟肼、利福平与吡嗪酰胺都有可能是罪魁祸首。肝毒性的发生有两种机制:一是抗结核药物及其代谢物对肝脏直接带来的毒性作用,与服药剂量有关;二是机体的特异质反应,这种情况不可预测,仅发生在少数超敏体质的人身上。

尽管药物性肝损伤只是少数人出现的不良反应,且国内外相关权威文献、指南并未指出保肝药有确切疗效,但保肝药却成为中国结核病治疗的“标配”,甚至以“专家共识”的形式规定下来。在中华医学会结核病学分会2013年发布的《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》里,对于已出现肝损的结核病人,保肝治疗被频频提及。对于高龄、营养不良、HIV携带者、嗜酒等具备药物性肝损伤高危因素的结核病患者,也提出可以考虑预防性保肝治疗。

同济大学附属上海市肺科医院结核科医生肖和平指出,不推荐为避免少数结核病患者出现肝损,而让大部分人服用预防性保肝药物。哪怕是对于那少数潜在的超敏性患者,多项研究也否定了保肝药预防肝毒性的作用。

国际上通常将药物性肝损伤分为5个等级,肝衰竭属于第4级,美国肝病协会只对药物引发的肝衰竭患者推荐了一款药物:N-乙酰半胱氨酸(NAC),这是美国食药监局(FDA)批准的唯一药物性肝损伤解毒药物。

肺结核治疗的费用是林云比较沉重的负担,一些病人花在保肝药上的钱比抗结核药物的费用还多。“我每个月的抗结核药才花200多块钱,保肝药就要900多元,”一位网友说,“保肝药给我的印象就是贵。”

尽管每次复查肝功指标都很正常,林云还是一直按时吃保肝药。直到治疗9个多月后的一天,她忽然开始怀疑保肝药的必要性,加上胃肠无法承受这么大剂量的药物,就悄悄将保肝药从每天三次改为两次,现在她每天只吃一次,肝功指标依旧稳定。

与她一样擅自做主的还有一位病友,他说,“(保肝药)这玩意儿贵得要死,我辞职养病,穷人一个……我吃的保肝药,一开始一天9粒,后来减量到只吃6粒,再后来又减到3粒,肝功依旧没问题,于是索性停了……后来异地复查,医生对此很不满,说万一肝损怎么办云云。”

不过,在临床医生对保肝药普遍持支持态度的影响下,绝大多数结核病患者对此未曾有过怀疑。在多个社群的讨论中,病友们在分享治疗经历时,均提到遵医嘱用药——保肝药一定要吃。

“不管哪位医生开了保肝药,他都不敢保证疗效”

获得各种指南与共识的提名和推荐,是保肝药推广的一种重要方式。2011年,北京地坛医院肝病专家蔡晧东在博客上写道,一天,接连两位国企医药代表找到她,请她给病人开点保肝药,“可以促进肝细胞恢复……你看什么病人合适就帮我开点吧,我的药在别的医生那里用得可好呢!”对此,她回答说,中国《慢性乙型肝炎防治指南》中没有这些药,她不会开。听到这,对方有些错愕,表示根本不知道该指南的存在。

一位了解该最新版指南修订的专业人士告诉《中国新闻周刊》,当时负责修订指南的部分专家提出从指南中删去保肝药,却经受了巨大的压力。他指出,这类缺乏可靠证据证明其疗效的保肝药,仍极力寻求官方指南的“推荐”或“提名”,乃是受商业利益驱使。

香港中文大学公共卫生及基层医疗学院流行病学部主任唐金陵教授等人撰写的《中国临床指南:解决利益冲突和吸纳患者参与》一文,2018年刊登在《英国医学杂志》上。

该文指出:“中国大多数指南是由医学专业委员会制定,但有些是在制药公司赞助下完成的……由此看来,减少甚至完全避免制药公司的赞助才是根本。”

广东省某三甲医院感染科医生牛志捷解释说,根据国际标准的新药注册审批制度,一款药物的疗效必须要经过临床前研究及严格的三期临床试验,即包括严格的安慰剂随机对照研究,来证实其疗效及安全性,而后才能上市。循证医学强调使用设计与操作良好的研究结果来支撑医疗决策的最优化。它将证据级别分类,只有高级别的证据,而非经验才能作为一种医疗选择的强推荐理由。

 “保肝药的特点却是,不管哪位医生给病人开了保肝药,他都不敢保证疗效。”四川省某三甲医院肝病科医生方一帆说,凡是经得起循证医学考验并通过美国FDA审批的药物,都可以给出一个定量的治愈率概率。“以乙肝为例,假设病人的病毒载量为10的7次方,如果你吃的是替诺福韦(一种强效抗乙肝病毒药——编者注),三个月后,你肝脏里的病毒会有百分之八十多的概率降低到检测不出来;但如果是保肝药,我只能说,先保肝试试看嘛,我们连50%的概率都给不出。”

水飞蓟类产品正是这样一种保肝药。

水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟种子的种皮中提取所得的一种化合物,主要活性成分有水飞蓟宾、异水飞蓟宾等。早在1987年和1996年,两篇发表在肝病领域最权威的期刊之一《Hepatology(肝脏病学)》上的文章就在小鼠模型中发现,水飞蓟宾具有较强的抗氧化和抗纤维化作用,在慢性肝病中可能具有药用潜力。然而,由于一直缺乏药代动力学和最佳给药方案的数据,水飞蓟素的临床治疗价值充满争议。美国国立卫生研究院(NIH)就直接指出,对于水飞蓟素对人体是否有效知之甚少,因为设计良好的临床试验屈指可数。

“在美国,基本上是不用保肝药的,也没有什么保肝药。”据胡克勤介绍,“水飞蓟素在美国的市场还是蛮大的,但它不是FDA批准的,完全就是一种保健品。水飞蓟素是一个很有争议的东西,早期研究好像有保肝作用,但是在临床上,不管用在酒精性肝病,还是非酒精性脂肪肝,都是没效的,所以我们医生一般是不开的。”

至于保肝类中成药,则是各种肝病指南中都鲜有介绍或者一笔带过的一类,肝病专家也很少提及。根据北大药学院胡琴等人2016年发表的文献,甘草甜素、苦参素及五味子等中草药被列为一类,但结论是:有研究显示具有一定保肝作用,但作用机制不明确。

降酶≠保肝

当肝细胞坏死时,谷丙转氨酶(ALT)大量释放进入血液,因此,血清转氨酶浓度被 WHO 推荐为肝损害最敏感的检测指标。根据作用机理的不同,国内通常将保肝药分为五大类,如促进细胞再生类、解毒类等等。但多位肝病专家指出,尽管动物试验与小规模临床试验证明它们有不同的生物学机制,但最终反映在临床上,仍以降低ALT为主。

国内医生在谷丙转氨酶(ALT)数值超标时就会予以治疗,但在国外并非如此。一位网友说:“大概10年前,我因吃了三个月的中药,转氨酶升到几百,根据北京医生的建议,天天去医院打点滴进行保肝治疗一个月,指标恢复正常。之后出国留学,到了美国马上去体检,想看看还要不要继续保肝,却发现转氨酶已经飙升到1000U/L了。美国医生说要先查原因,在没确定病因前不给开任何药。但我查了半年也没发现什么原因,结论就是药物性肝损伤,而半年过去后,指标也自动恢复正常了。”

保罗·沃特金斯(Paul Watkins)教授在美国北卡罗来纳大学教堂山分校医学院胃肠病学系工作,他是该校药物安全科学中心负责人。过去10年里,他每年至少来一次中国,对中国药物肝毒性方面的研究比较了解。他告诉《中国新闻周刊》,可能是由于过去中国乙肝防治任务比较严峻,中国医生对转氨酶升高的态度比国外医生敏感得多,一旦转氨酶升高两倍,就进行治疗。相比之下,西方国家的医生一般不理会3倍以下的转氨酶升高,因为人体具有适应性,通常下次复查的时候,这个指标可能就已经恢复正常了。

中华医学会肝病分会前任主委、首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心教授贾继东呼吁,一些患者乃至医生对某类药物似乎“情有独钟”,“此类现象应尽快遏制”。他于2017年接受媒体采访时指出,很多药物可以暂时降低转氨酶,或者改善化验指标,但对病毒学指标没有真正的效果,不会对肝脏带来真正的好处。“要慎用、少用、合理应用。盲目、大量地用,会造成对卫生资源的极大浪费,也不会达到真正的效果。”他所指的“某类药物”便是保肝药。

美国明尼苏达大学医学院临床药学副教授陆芸则指出,即使是保肝药,也可能对肝脏有毒副作用。肝脏是药物的主要代谢器官,如果太多的药物进入到人体,就像所有的车辆都挤在高速公路上,会造成堵塞。

过度使用的背后

蔡晧东长期关注肝病尤其是乙肝的治疗。她认为,各类保肝药的广泛使用,主要是因为以前肝炎治疗没有太多办法。茅益民解释说,国内多数保肝药是在上世纪90年代审批上市的,那时候,新一代的核苷类抗病毒药物还没有上市,虽然有干扰素类抗病毒药物可用,但因为不良反应多、价格昂贵,很多病人没有更好的选择,只能靠保肝药维持。

一份针对144位药物性肝损伤患者的研究发现,在他们的治疗中,不仅使用保肝药,而且5种保肝药联合使用的情况是最多的,占比为28%。对此,茅益民强调说,在没有高级别证据表明多药联合使用可以让病人获益更多的情况下,是不能这样用药的,国内多份指南也不推荐两种以上保肝药联合应用,因为这会增加肝脏负担。

不过,茅益民并不主张一刀切地否定保肝药。虽然在临床中自己很少给病人开保肝药,但他认为,在一些情况下,比如转氨酶急剧升高时,也需要使用保肝药。“你总得用点药吧,这个时候保肝药是能够发挥一点作用的。”

“迄今为止并没有发现真正的保肝药。因为在致病因子如病毒、药物、毒物、重金属积贮等病因持续存在而未去除之前,任何药物都很难起到确实有效的保肝作用,所谓的保肝药,应属于治疗肝炎的辅助用药。”上海市公共卫生临床中心肝病科医生蒋旭华说。

中国社科院公共政策研究中心特约研究员贺滨向《中国新闻周刊》解释说,所谓辅助用药,就是那些“安全无效”的药,国家从来没有什么政策文件或法律法规去明确它的定义。辅助用药的特点是,通常销售额大,但缺乏循证医学证据,临床使用宽泛。

在中国肝炎所用化学药中,保肝药撑起了近四成的分量。据米内网HDM数据库显示,2017年,中国重点城市公立医院肝炎化学药物市场约为82亿元,占重点城市400多家公立医院用药总金额的6.17%。这个市场主要由抗肝炎病毒类、保肝护肝化药、免疫增强调节类三大板块构成,其中,保肝护肝市场约为31亿元,在重点公立医院肝炎化药市场中的占比大约为38%。

米内网引述相关报告称,2017年中国肝病用药总体消费超过600亿元规模。同时预测,2020年中国护肝降酶药市场高达120亿元规模。

北京积水潭医院药剂科韩爽等人2016年在《中国药学杂志》上撰文指出,“安全无效”的药品花费最多,已成为中国特有的奇怪现象。相比之下,美国从没有“辅助用药”的概念,每一种获得FDA批准上市的药品都有明确而具体的适应症,且适应症都有临床试验数据支持。

茅益民表示,尽管国家决策层已经开始注意到了一些可用可不用的药品,但是应该以法规的形式确定下来其退出机制。比如说,辅助药品要在多少年之内完成上市后研究、补充提交哪些证据等等,否则药企缺乏临床研究的动机。

相比之下,美国明尼苏达大学临床药学副教授陆芸介绍说,美国FDA有一整套非常严格的新药审批制度。在美国,一个新药在上市前,需要有三期的临床试验数据来证明其安全和有效性;在上市后,还要通过四期临床试验来检验其疗效与不良反应,如果有问题,要么修改说明书,要么直接退市。在这种体系下,美国已上市的药物对患者肝脏的损害本身就非常小了。

国有每年发病人数居全球第二位的肺结核患者,有全球人数最多的肝癌病人,有4亿左右的各类肝病患者。从这一角度而言,保肝药影响甚广。不过,陆芸却表示,其实保肝药只是冰山一角,国内在用药方面还存在着很多类似的问题,比如保肾药、升白片(用于升高白细胞)、中药注射剂等等。保肝药的滥用也并非仅是某一位或某一些医生水平不高或医德不端造成的问题,而是与整个医疗体制都相关。从医学专业角度出发,需要社会管理各个层面、医疗机构与医药行业共同持续的努力,尤其需要政府管理部门进行深入细致的工作,才有可能让这一局面有所改善。

(应受访者要求,文中林云、牛志捷、方一帆为化名)

领高舆情:医学发达的社会,保肝药只能起到一部分的作用,改善肝病还需外界各种因素一起配合。

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